免疫檢查點治療 （Immune checkpoint therapy，簡稱 ICT ） 作為腫瘤免疫治療中重要的一種方式，備受關注。它的主要作用機理是應用靶向CTLA-4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4） ，PD-1 （programmed cell death protein 1） 或者PD-L1 （programmed death ligand 1） 的單克隆抗體，重新激活細胞毒性T細胞的殺傷功能，從而起到抑制腫瘤生長的作用 【1,2】 。
前列腺癌是男性人群高發的腫瘤種類之一 【3】 。其中，相當一部分病人病情會惡化至已轉移性去勢抵抗性前列腺癌 （metastatic castration-resistant prostate cancer，簡稱 mCRPC ） ，而骨骼則是最為常見的轉移部位，占到70%到80% 【4】 。對于mCRPC病人，ICT取得了不錯的療效，但是，對于癌細胞已經轉移至骨骼的病人，ICT療效卻不盡人意，那么原因為何呢？
2019年11月14日，來自美國德州大學安德森癌癥研究中心的Padmanee Sharma研究組 （論文第一作者為 矯士平 博士） 在Cell雜志上發表題為 Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy 的文章， 發現處于不同微環境中的腫瘤，對ICT會產生不同的應答，并且，通過阻斷TGF-β擴增CD8+T細胞，可以有效促進骨骼轉移mCRPC的ICT治療效果。
多項動物實驗和人類樣本證實，ICT可以有效增強腫瘤內部CD4 Th1細胞的水平 【5-7】 。作者比較前列腺癌癥病人接受ICT治療前后腫瘤的變化，發現同樣也有此現象。但是，骨髓樣本中的結果卻恰恰相反，對于骨骼轉移mCRPC病人來說，ICT之后，骨髓中Th17細胞水平顯著上升，而Th1水平變化不大。也就是說，對于前列腺腫瘤和骨髓中轉移的腫瘤，ICT造成了截然不同的結果。
為了進一步研究和證實這一現象，作者采用小鼠腫瘤模型，分別在小鼠的皮下或者骨內注射入前列腺癌細胞。作者發現，對于皮下CRPC模型，ICT可以有效增加腫瘤中Th1細胞的水平，小鼠的生存率也有了一定提高。而對于骨骼CRPC模型，雖然ICT后CD4+T細胞水平又了一定提高，但這些細胞主要是Th17，而不是具有抗腫瘤作用的Th1。
接下來，作者著重于其間的機制研究。在腫瘤微環境中，各類T細胞水平的變化會導致細胞因子表達和分泌的變化，所以，作者分析了常見的13種細胞因子的變化情況，包括interleukin-2 (簡稱IL-2) , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12/p70, IL-17A, IL-21, IL-23, interferon-g (簡稱IFN-g) , tumor necrosis factor-a (TNF-a) 和transforming growth factor-b1 (簡稱TGF-b1) 。發現，荷有腫瘤的股骨骨髓中，TGF-β的含量要遠遠高于正常股骨。而TGF-β是Th17細胞和Treg細胞的誘導因子，這也就解釋了骨骼中高水平的Th17。
再下來，作者研究高水平的TGF-β從何而來。腫瘤細胞的骨骼轉移往往伴隨著骨骼內部結構的變化，而這些與成骨細胞 （osteoblastic） 和破骨細胞 （osteoclastic） 密切相關。作者發現，與正常股骨相比，荷有腫瘤的股骨中破骨細胞水平明顯上升。作者阻斷破骨細胞分化和活化的調控因子NF-κb，發現股骨中的破骨現象顯著減弱，而TGF-β水平也顯著降低，而其他細胞因子水平沒有明顯變化。這些結果說明，骨骼中的腫瘤可以激活破骨細胞，導致大量TGF-β的分泌。
最后，作者研究阻斷TGF-β，是否有助于ICT在骨骼轉移mCRPC中發揮作用。作者同樣采用小鼠骨骼CRPC模型，發現，通過TGF-β抗體阻斷其功能后，ICT作用明顯增強，腫瘤生長速率明顯降低，生存率也明顯提高。與此同時，CD8+T細胞水平明顯增加，而這種細胞具有殺傷腫瘤細胞的作用，是ICT療效的標志之一。
這是一篇病理研究的典藏之作。其亮點有二，一是其經典的研究思路，先由病人樣本出發，分析出不同腫瘤微環境下細胞水平的差異；隨后采用小鼠腫瘤模型，從相互關聯的分子，細胞和組織水平，研究不同腫瘤微環境下的變化差異，歸納出可能機制；最后，阻斷這一機制，看ICT療效是否有所改善。有理有據，渾然一體。二是其應用前景，作為目前影響人類生存發展的重大疾病之一，腫瘤研究一直是熱點中的熱點，作者不但給出了改善ICT的機制，還驗證了這一機制的可行性，值得一提的是，這一機制的核心分子TGF-β還頗為常見，十分有利于臨床轉化。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029
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